責編丨迦溆
多發性硬化（MS，multiple sclerosis ）是Th17和Th1介導的嚴重的中樞神經免疫脫髓鞘疾病，好發于中青年人，致死致殘率高，目前無法治愈和完全控制復發。Th17浸潤中樞后可以引起腦內膠質細胞的激活而進一步加重腦內炎性髓鞘損傷。雖然既往研究報道腦內小膠質細胞在MS病程高峰期大量增殖并促進疾病發展，但是其中的分子機制一直不清楚。
近期，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科張存金團隊與美國Xiaoxia Li教授團隊合作，在Journal of Clinical Investigation上發表題為TLR-stimulated IRAKM activates caspase-8 inflammasome in microglia and promotes neuroinflammation的文章。通過對MS病人尸檢腦標本、動物模型研究和分子水平質譜篩選等技術手段，發現小膠質細胞內IRAKM促進炎性小體介導的IL-1β產生，進而IL-1β以自反饋的方式促進小膠質細胞存活并通過促進Th17細胞的炎性功能加重髓鞘損傷的新機制，提出阻斷腦內IL-1β或IL-1R信號是抑制中樞髓鞘損傷的新策略。
小膠質細胞在無菌性炎性損傷環境中，會受到炎性分子刺激而激活炎性小體。既往研究發現在一些疾病狀態下（如腦梗塞、帕金森疾病等）分泌IL-1β的小膠質細胞可以長期存活。張存金和Xiaoxia Li課題組研究發現Casp8非經典炎性小體在MS病人腦組織和小鼠模型的小膠質細胞中顯著激活，是介導IL-1β產生的關鍵信號通道。MS進展過程中，小膠質細胞表面IL-1R會誘導性表達升高，并受到自身分泌的IL-1β激活而促進小膠質細胞增殖。進一步分子水平上的篩選發現IRAKM是調控炎性小體的激活和IL-1β產生的關鍵分子。通過轉基因小鼠敲除Casp8炎性小體的接頭蛋白ASC或者調控分子IRAKM顯著抑制了小膠質細胞的增殖、腦內炎癥的發展和疾病的嚴重程度。該群激活的小膠質細胞會大量分泌IL-6、IL-23等炎性分子，進一步促進Th17細胞的腦內炎性功能，加重髓鞘損傷。
該研究首次解釋了腦內小膠質細胞和Th17細胞協同促進MS腦內髓鞘損傷的新機制。
據悉，張存金和美國Xiaoxia Li教授為文章共同通訊作者。
原文連接：
https://www.jci.org/articles/view/121901
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