公元208年，東吳經過幾年的治理整頓，內部已經得到了鞏固。孫權憑著有利的地理位置和較強的軍事實力，日夜操練兵馬，準備伺機向荊州下手。
曹操這時已擊敗袁紹，平定了烏桓，基本上統一了北方。他聽說孫權要對荊州下手，立即不顧久戰的疲勞，親自率領10多萬大軍，日夜兼程，浩浩蕩蕩地向南進發。曹軍出發不久，劉表就病死了，由小兒子劉琮接任了荊州之主。
劉表的死訊傳到東吳，魯肅立即向孫權進言說：“荊州與我東吳相鄰，水流順北而去，外面環帶長江、漢水，內陸又有崇山峻嶺，像金城一樣堅固，加上肥田沃土萬里，人口眾多富裕。如果占據了荊州，就可以作為帝王事業的基礎。現在劉表死了，兩個兒子又一向不和，軍中將軍各有所向，加上劉備是天下梟雄，與曹操素有嫌隙，現在寄居劉表那里，劉表忌妒他的才能而不重用他。如果劉備與他們同心協力，上下一致，那就應當采取安撫政策，同他們結成聯盟。如果劉備與他們相互猜忌，離心離德，那我們就可以采取別的辦法以圖謀取，成就我們的大事業！”孫權見魯肅說得有理，連連點頭。
魯肅接著說：“我現在請求奉命前去撫慰劉表的兩個兒子，慰勞軍中的主要將領，說用劉備和劉表的部屬搞好關系，同心協力，共同對抗曹操，劉備一定十分高興地聽從我的勸告。如果能達到這個目的，天下就可以安定了。現在如果不趕快去，恐怕會被曹操捷足先登啊！”于是，孫權派魯肅立即啟程去荊州探聽虛實。
魯肅走到夏口（在現在的湖北漢口附近)，聽說曹操正日夜兼程，向荊州進軍。魯肅走到南郡（在現在的湖北江陵），劉表的兒了劉琮已投降了曹操，劉備在當陽長坂（在現在的湖北當陽東北）被曹操的追兵擊敗，匆忙逃走，準備南渡長江。魯肅決定走近路去迎他，在當陽與劉備會了面。
魯肅向劉備轉達了孫權的旨意，并介紹了江東的強大與堅固，勸說劉備與孫權聯合，共同對付曹操。魯肅的建議，與劉備、諸葛亮聯孫抗曹的方針不謀而合，劉備聽了非常高興。這時諸葛亮正跟在劉備左右，魯肅對諸葛亮說：“我是子瑜（諸葛亮的哥哥諸葛謹的字）的好朋友！”于是兩人當即建立了友誼，成了知心朋友。劉備退到夏口后，立即派諸葛亮隨同魯肅去見孫權。
兩人乘舟到了孫權的駐地柴桑（在現在的江西九江市西南），魯肅將諸葛亮安頓在驛館中休息，自己先去向孫權匯報情況。孫權正召集文武大臣在堂上議事，見魯肅回來，忙說：“你回來得正好！”說著，便拿出曹操下的戰書給魯肅看。
原來曹操占據荊州后，收編了劉琮的七八萬軍隊（其中約有一半是水軍），又在當陽長坂擊敗劉備，繳獲了大量糧草物資，便把帥營扎在江陵，日夜練兵。派人向孫權下了戰書，說他要親自率領80萬大軍東下，與東吳決一雌雄，意欲恐嚇孫權，不戰而勝。
大臣張昭、秦松認為：“曹操本是豺狼虎豹一樣兇狠的人，假托漢朝丞相的名義，挾天子以令諸候，征討四方，拒絕他，在名義上等于是抗拒朝廷。東吳以前可以抗拒曹操的，是憑借長江天險，現在曹操得到了荊州，又收編了劉琮的水軍，長江天險已為雙方共有。曹操兵強馬壯，人多勢眾，水陸俱下，難以敵擋，不如向曹操稱臣納降，還可以保全江東。”其他將領也都勸孫權歸降曹操，獨有魯肅一言不發。
孫權離座去更換衣服，魯肅追到屋檐下。孫權明白他的來意，握著他的手說：“你有什么話要對我說么？”
魯肅說：“剛才那些人的議論，專門是想貽誤將軍，不值得與他們圖謀大事。如今像我魯肅可以迎降于曹操，像將軍您則不可。為什么這樣說呢？今天如我投降曹操，曹操會把我送回鄉里，品評名位，仍不失做一個下層官吏，乘坐牛車，后而跟隨個小兵，和讀書人交個朋友，得到連續提拔時，還可以當上州郡的長官。將軍您迎降于曹操，那將是怎樣的結果呢？希望您盡早做出決策，不要采用那些人的建議。”
孫權嘆了口氣，說：“他們所持的議論，令我很失望，現在你的見解正好與我相同，這是老天把你賜給我的啊！”
魯肅告訴孫權，劉備已派諸葛亮到東吳來了，大敵當前，只有聯合劉備，才能抗拒曹操。于是，孫權馬上接見了諸葛亮。諸意亮詳細分析了敵我雙方的力量對比和各自優劣，指出曹操并不是不可以擊敗的，使孫權增強了抗曹的信心。
張昭、秦松等一班主降派，聽說孫權準備起兵與劉備聯手抗敵，又輪番跑來勸說孫權：千萬不要中了諸葛亮的計策，借兵給劉備抗拒曹操，弄得不好，連自己和身家性命都難保！孫權一聽，又有幾分猶豫。因為此事直接關系到東吳的生死存亡，他一時下不了最后的決心。魯肅對孫權說：“您為什么不趕快把周瑜召回來，問問他的意見呢?”孫權一聽，如夢初醒，急忙遣人去召周瑜。
這時，周瑜正奉命在都陽湖訓練水軍，聞訊后火速趕回柴桑。魯肅與周瑜交情最好，先去接著周瑜，把前后情形一五一十地告訴了他。周瑜見到孫權后，十分堅決地說：“曹操托名漢朝丞相，其實是漢室的奸賊。將軍以神武雄才，并依仗父兄遺業割據江東，擁有土地幾萬里，軍隊精銳，糧草充足，英雄豪杰樂意效命，該當橫行天下，為漢朝皇室掃除殘暴污穢，何況曹操是自己前來送死，怎么可以去迎降他呢！”接著，他又向孫權具體分析了敵我雙方的形勢，指出曹操內部存在著嚴重的弱點，并自告奮勇，愿親自率領3萬精兵，聯合劉備，保證為孫權擊破曹操。
孫權一聽大喜，這才果斷地說：“曹操老賊想廢棄漢室自立為帝，早就蓄謀已久，只是顧忌袁紹、袁術、呂布、劉表和我而已。現在幾路英雄都被滅，只有我孫權依然健在。我和老賊勢不兩立！”說完，他抽出寶劍用力一揮，把面前的桌案砍去一角，嚴厲地說：“誰要是敢再提投降曹操，就叫他跟這桌案一樣！”
孫權正式任命周瑜為左督（相當于前線司令員），程普為右督（相當于前線副司令員），魯肅為贊軍校尉（相當于總參謀長），率領3萬能征慣戰的水軍，同諸葛亮一起溯江西，與劉備的軍隊會合，共同舉兵抗擊曹操。
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