前列腺癌是全球發(fā)病率排名第二的惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)前列腺癌的發(fā)病也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。近年來(lái)多個(gè)新型抗雄激素藥物在國(guó)內(nèi)上市，為國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)更好的治療選擇。由于前列腺癌自身疾病的發(fā)展特點(diǎn)，治療的前移能夠?yàn)榛颊邘?lái)更好的預(yù)后，因此對(duì)于前列腺癌不同階段的診斷與治療變得尤為關(guān)鍵。近期【腫瘤資訊】有幸邀請(qǐng)到北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科的盛錫楠教授和四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科的曾浩教授，從內(nèi)外科不同視角介紹國(guó)內(nèi)前列腺癌新型內(nèi)分泌治療的應(yīng)用現(xiàn)狀，并且著重探討了新型抗雄藥物阿帕他胺在國(guó)內(nèi)上市后對(duì)于臨床診療思路的影響。
盛錫楠
主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科副主任
曾浩
教授，博士研究生導(dǎo)師
四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科
專家觀點(diǎn)薈萃
內(nèi)科視角——盛錫楠教授：國(guó)內(nèi)前列腺癌發(fā)病率逐年升高，基于前列腺癌疾病發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)，當(dāng)患者進(jìn)入疾病終末期——mCRPC階段，治療預(yù)后更差。新型抗雄藥物的不斷發(fā)展，臨床醫(yī)生逐漸認(rèn)識(shí)到，將治療前移至NM-CRPC或mHSPC階段，延長(zhǎng)患者進(jìn)入mCRPC階段的時(shí)間能夠?yàn)榛颊邘?lái)更長(zhǎng)的生存獲益。SPARTAN研究證實(shí)，阿帕他胺可顯著延長(zhǎng)NM-CRPC患者的MFS，顯著推遲轉(zhuǎn)移超過(guò)2年時(shí)間，并最終轉(zhuǎn)化為OS的獲益，因而得到各大權(quán)威指南推薦。當(dāng)前在國(guó)內(nèi)，臨床醫(yī)生需要加強(qiáng)對(duì)NM-CRPC的認(rèn)識(shí)，在疾病診斷上下功夫。
外科視角——曾浩教授：在前列腺癌不同疾病階段應(yīng)用好不同的抗雄藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤更好的控制，同時(shí)治療前移能夠?yàn)榛颊邘?lái)更多獲益。阿帕他胺作為新一代抗雄藥物，能夠通過(guò)3條途徑來(lái)抑制AR信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)更好的抗雄治療效果。目前阿帕他胺已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批用于治療有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的NM-CRPC成年患者，如何比較準(zhǔn)確的拿捏好NM-CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是臨床醫(yī)生需要在實(shí)踐過(guò)程中去慢慢摸索和解決的問(wèn)題。當(dāng)前有必要進(jìn)行積極的宣傳，讓醫(yī)生和患者去認(rèn)識(shí)和識(shí)別NM-CRPC，通過(guò)積極治療改善癌患者的預(yù)后。
前列腺癌具體自身疾病發(fā)展特點(diǎn)，治療前移為患者帶來(lái)更好預(yù)后
盛錫楠教授：前列腺癌是全球發(fā)病率排名第二的惡性腫瘤，目前國(guó)內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率也在快速上升，并且呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，尤其是在北上廣等大型城市。同其他瘤種一樣，前列腺癌也具有從局限期到局部進(jìn)展，再到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這樣的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)。在治療上，大部分早期患者能夠接受手術(shù)從而得到根治，但仍然至少有30%以上的患者后續(xù)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且疾病進(jìn)展首先表現(xiàn)為前列腺特異性抗原（PSA）的升高，而非其他臟器的轉(zhuǎn)移，這也是前列腺癌疾病發(fā)展的自身特點(diǎn)。
前列腺癌屬于激素依賴型腫瘤，雄激素剝奪治療一直是前列腺癌非常重要的治療手段。盡管大部分患者接受雄激素剝奪治療后能夠有效降低PSA，疾病得到控制，但隨著時(shí)間推移，幾乎所有患者PSA可能再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。在進(jìn)入去勢(shì)抵抗階段后，對(duì)于未出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌，臨床上定義為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，NM-CRPC），而對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則被定義為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
臨床上mCRPC患者的預(yù)后更差，預(yù)估的總生存時(shí)間在2年左右，盡可能延緩患者進(jìn)入mCRPC階段是臨床的迫切需求，其中推遲NM-CRPC患者轉(zhuǎn)移的發(fā)生是非常重要的一環(huán)，只要NM-CRPC階段延長(zhǎng)的越長(zhǎng)，患者的總生存時(shí)間越長(zhǎng)。過(guò)往對(duì)于NM-CRPC患者，臨床上主要采取的觀察等待，由于未接受治療，患者容易出現(xiàn)焦慮，盡可能延緩患者轉(zhuǎn)移的發(fā)生，從而延長(zhǎng)總生存期是臨床亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)阿帕他胺等新型抗雄藥物的出現(xiàn)，使NM-CRPC患者的預(yù)后得到改善，同時(shí)也讓臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到，治療的前移能夠讓患者獲益更大。當(dāng)前，前列腺癌整體的藥物治療都體現(xiàn)了治療前移的趨勢(shì)，只有讓疾病更緩慢、更晚地進(jìn)展為mCRPC，患者的預(yù)后才能得到提高，因此對(duì)于NM-CRPC，臨床醫(yī)生和患者應(yīng)該引起足夠的重視。
多個(gè)新型抗雄藥物國(guó)內(nèi)上市，為不同階段前列腺癌患者帶來(lái)更好治療效果
曾浩教授：近年來(lái)有多個(gè)新型抗雄激素藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)成功獲批上市，成為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。同時(shí)目前抗雄藥物的應(yīng)用逐漸前移，從mCRPC階段，前移至轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），以及NM-CRPC階段。目前新型抗雄藥物主要包括阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺，國(guó)外還有darolutamide。
前列腺癌作為雄激素依賴型腫瘤，抗雄治療一直是前列腺癌主要的治療手段。當(dāng)前，在前列腺癌不同疾病階段需要應(yīng)用好不同的抗雄藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤更好的控制。阿比特龍作為最早在國(guó)內(nèi)上市的新型抗雄藥物，在臨床應(yīng)用最多，而且基于LATITUDE試驗(yàn)的成功，阿比特龍能夠使新診斷的高危mHSPC延遲進(jìn)入mCRPC階段，最終轉(zhuǎn)化為患者總生存時(shí)間的延長(zhǎng)。LATITUDE研究結(jié)果顯示，對(duì)于新診斷的高危mHSPC患者，將阿比特龍+潑尼松+雄激素剝奪治療聯(lián)合，患者的中位總生存時(shí)間，從36.5個(gè)月延長(zhǎng)到53.3個(gè)月，這是非常大的突破。
阿帕他胺目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，獲批用于治療有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的NM-CRPC成年患者，在國(guó)際上，阿帕他胺最早開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)針對(duì)的便是NM-CRPC患者。根據(jù)2019年全國(guó)泌尿外科年會(huì)上發(fā)布的《中國(guó)CRPC患者診療現(xiàn)狀》數(shù)據(jù)，我國(guó)NM-CRPC占CRPC患者比例為14.3%，歐洲國(guó)家這一數(shù)字略高，達(dá)到20%左右。阿帕他胺的問(wèn)世，能夠有效延長(zhǎng)NM-CRPC患者的無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（MFS），最終轉(zhuǎn)化為總生存時(shí)間的延長(zhǎng)，這對(duì)于NM-CRPC患者無(wú)疑是巨大福音。當(dāng)前國(guó)內(nèi)可能大部分醫(yī)生對(duì)于NM-CRPC還不太熟悉，因此有必要進(jìn)行積極的宣傳，讓醫(yī)生和患者去認(rèn)識(shí)NM-CRPC，然后采取積極的治療。
整體而言，對(duì)于中國(guó)醫(yī)生和患者而言，目前除了傳統(tǒng)的比卡魯胺可供選擇之外，還有阿比特龍、阿帕他胺等療效更好的新型抗雄藥物，可以讓更多處于不同疾病階段的前列腺癌患者獲得更好的治療效果。
三重抑制AR信號(hào)通路，阿帕他胺療效和安全性有保障
曾浩教授：如果將比卡魯胺作為第一代非甾體抗雄藥物，那么恩扎盧胺可以作為第二代，而阿帕他胺則是第三代的抗雄藥物。臨床前的研究數(shù)據(jù)顯示，阿帕他胺與雄激素受體（AR）結(jié)合親和力是比卡魯胺的7-10倍，同時(shí)也優(yōu)于恩扎盧胺。通過(guò)強(qiáng)大的親和力，可以有效阻斷AR的活化，在較低劑量下有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外，與比卡魯胺不同，阿帕他胺能夠通過(guò)3條途徑來(lái)抑制AR信號(hào)通路：抑制雄激素與AR的結(jié)合，抑制活化AR的核轉(zhuǎn)運(yùn)，以及抑制AR與癌細(xì)胞的脫氧核糖核酸（DNA）結(jié)合從而阻斷AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。因此阿帕他胺可以實(shí)現(xiàn)更好的抗雄治療效果。
另一方面，與阿比特龍、恩扎盧胺、darolutamide等其他抗雄藥物相比，我個(gè)人認(rèn)為阿帕他胺的交叉反應(yīng)性是最小的，即在其他藥物耐藥后，阿帕他胺都有可能有效，同時(shí)通過(guò)SPARTAN研究觀察到，在阿帕他胺治療失敗后，其實(shí)并不影響患者在后續(xù)治療中使用阿比特龍等藥物，因此未來(lái)在抗雄藥物的使用順序方面，也許阿帕他胺會(huì)有一些優(yōu)勢(shì)。
此外，與恩扎盧胺或darolutamide相比，阿帕他胺在血液中穩(wěn)定的血藥濃度相對(duì)較低，但在腫瘤細(xì)胞中的濃度是比較高的，通過(guò)計(jì)算，阿帕他胺在三種藥物中的腫瘤/血液比率是最高的。由于恩扎盧胺和darolutamide等均能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，因此會(huì)引起部分神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)，如癲癇等，而阿帕他胺血藥濃度相對(duì)較低，同時(shí)不容易進(jìn)入腦組織，所以神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)相對(duì)會(huì)比較少，在使用過(guò)程中會(huì)更安全。前列腺癌患者以老年人群為主，部分患者可能伴有神經(jīng)系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病或合并癥，因此應(yīng)用抗雄藥物時(shí)需要考慮用藥的安全性。
阿帕他胺顯著延長(zhǎng)MFS，改善NM-CRPC患者預(yù)后
盛錫楠教授：阿帕他胺用于治療NM-CRPC患者的臨床數(shù)據(jù)主要來(lái)自于Ⅲ期SPARTAN研究，在研究設(shè)計(jì)上，研究主要終點(diǎn)為無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（MFS），而非過(guò)往前列腺癌臨床研究中的總生存時(shí)間。NM-CRPC患者并不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而是PSA指標(biāo)在快速增長(zhǎng)，這部分患者的治療目的是盡可能延緩其進(jìn)展為mCRPC，因此如果單純總生存時(shí)間作為主要終點(diǎn)，并不能完全將延緩進(jìn)入mCRPC階段時(shí)間的概念和獲益體現(xiàn)出來(lái)，因此在研究設(shè)計(jì)上選擇了MFS這一替代終點(diǎn)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿帕他胺用于NM-CRPC，也是FDA首次采取MFS作為主要終點(diǎn)來(lái)支持藥物批準(zhǔn)，后續(xù)一眾新型內(nèi)分泌治療藥物均已MFS作為NM-CRPC臨床藥物研究的替代終點(diǎn)。
SPARTAN研究最終的結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿帕他胺可顯著延長(zhǎng)患者的MFS，顯著推遲轉(zhuǎn)移超過(guò)2年（中位MFS：40.5個(gè)月 vs 16.2個(gè)月，HR=0.28，P＜0.0001），降低轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)72%，同時(shí)對(duì)于患者的PFS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低71%。此外阿帕他胺組患者的PSA反應(yīng)率達(dá)到93%，PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低94%。從研究結(jié)果上，阿帕他胺確確實(shí)實(shí)讓NM-CRPC患者顯著地推遲進(jìn)展為mCRPC，讓患者的整體預(yù)后得到顯著的改善。
SPARTAN研究公布之后，臨床醫(yī)生逐漸開(kāi)始重視NM-CRPC患者的治療，通過(guò)治療的前移，能夠讓患者獲得生存的獲益，NCCN等各大指南也均推薦阿帕他胺用于NM-CRPC患者的治療。當(dāng)然由于SPARTAN研究入組的患者僅是PSA倍增時(shí)間（PSADT）小于10個(gè)月的患者，因此對(duì)于這部分患者接受阿帕他胺治療的獲益肯定是最為顯著的，推遲進(jìn)展為mCRPC的時(shí)間超過(guò)2年。后續(xù)也有研究關(guān)注于PSA倍增時(shí)間超過(guò)10的患者，患者可能依舊能夠從阿帕他胺治療中獲益，當(dāng)然還需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步更新。
加強(qiáng)對(duì)NM-CRPC的認(rèn)識(shí)與診斷，及早治療才能為更多患者帶來(lái)更好獲益
曾浩教授：阿帕他胺在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批NM-CRPC的適應(yīng)證，目前臨床上對(duì)于NM-CRPC患者應(yīng)該推薦接受阿帕他胺治療。另一方面，將NM-CRPC患者更好地診斷出來(lái)可能需要臨床醫(yī)生在工作中更加仔細(xì)，在治療過(guò)程中除了定期去監(jiān)測(cè)PSA的變化，還需要完善相關(guān)的影像學(xué)檢查，熟悉NM-CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將這部分患者區(qū)分開(kāi)來(lái)之后采用充分的理由讓患者去接受阿帕他胺的治療。因此現(xiàn)階段最為關(guān)鍵的問(wèn)題在于，如何在臨床實(shí)踐中比較準(zhǔn)確或相對(duì)準(zhǔn)確的拿捏NM-CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這是臨床醫(yī)生需要在實(shí)踐過(guò)程中去慢慢摸索和解決的問(wèn)題。
盛錫楠教授：與歐美國(guó)家相比，中國(guó)前列腺癌的診斷與治療都相對(duì)偏晚，因此更加提倡早期診斷，讓早期患者得到根治性治療，盡管后續(xù)部分患者仍然會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展。對(duì)于復(fù)發(fā)后進(jìn)入NM-CRPC階段的患者，目前更多的是如何識(shí)別疾病，做好對(duì)疾病的診斷。只有精準(zhǔn)的識(shí)別這部分人群，讓患者接受阿帕他胺治療，才能夠有效改善患者的預(yù)后。
另一方面，當(dāng)做好NM-CRPC的診斷工作后，患者需要長(zhǎng)期應(yīng)用阿帕他胺，因此會(huì)面臨經(jīng)濟(jì)的壓力，慈善贈(zèng)藥在一定程度上能夠減輕部分患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但不論是臨床醫(yī)生還是患者，肯定希望阿帕他胺能夠盡早進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，只有這樣，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)才能夠得到進(jìn)一步的減輕，治療的可及性才會(huì)擴(kuò)大，國(guó)內(nèi)前列腺癌患者的整體預(yù)后才能得到顯著的提高。
曾浩教授：另外想補(bǔ)充的一點(diǎn)是關(guān)于PSA倍增時(shí)間，SPARTAN研究入組NM-CRPC患者的PSA倍增時(shí)間≤10個(gè)月。在臨床實(shí)踐中如何把PSA倍增時(shí)間確定好，及時(shí)讓患者接受阿帕他胺治療其實(shí)很重要。在臨床實(shí)踐中，我們要去計(jì)算PSA倍增時(shí)間，至少需要患者3次連續(xù)的PSA檢測(cè)，但在國(guó)內(nèi)，目前很難做到讓患者每周檢測(cè)，很多患者其實(shí)是每月檢測(cè)1次PSA，因此在計(jì)算倍增時(shí)間的過(guò)程中其實(shí)已經(jīng)花費(fèi)了3個(gè)月的時(shí)間，甚至更長(zhǎng)。目前對(duì)于PSA倍增時(shí)間≤10個(gè)月的NM-CRPC患者，NCCN指南均將阿帕他胺作為推薦。倍增時(shí)間越短的患者，從阿帕他胺治療中獲益的可能性會(huì)更大。因此在臨床實(shí)踐中，我們可能需要做好隨訪工作，甚至需要將臨床數(shù)據(jù)庫(kù)建立完善好，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)NM-CRPC患者，盡早用上治療藥物，讓患者從中獲益。
前列腺癌患者需要接受有規(guī)律的治療，疫情之下治療策略調(diào)整有跡可循
曾浩教授：當(dāng)前不同狀態(tài)下的前列腺癌患者仍然是需要接受長(zhǎng)期規(guī)律的治療，在疫情之下，很多患者也在詢問(wèn)是否能夠延遲治療。我個(gè)人認(rèn)為，在有條件的情況下，還是應(yīng)該讓患者返院治療，尤其聯(lián)想到2020年ASCO GU上的研究報(bào)道。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者延遲注射促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑后，會(huì)導(dǎo)致不能有效控制睪酮水平，間接導(dǎo)致腫瘤的控制受到影響。因此對(duì)于前列腺癌患者，我個(gè)人會(huì)建議他在做好防護(hù)的情況下，還是應(yīng)該接受規(guī)律的治療，腫瘤的控制可能才會(huì)做得更好。
盛錫楠教授：絕大部分前列腺癌患者均會(huì)涉及到藥物去勢(shì)治療，從現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，患者確實(shí)是按時(shí)間有規(guī)律的進(jìn)行治療。在疫情的特殊背景下，有以下幾點(diǎn)建議：第一，針對(duì)藥物劑型進(jìn)行調(diào)整，例如從1個(gè)月1次的治療，延長(zhǎng)至3個(gè)月1次，從而減少來(lái)往醫(yī)院的次數(shù)；第二，對(duì)于需要皮下注射的治療，患者可以適當(dāng)?shù)淖晕覍W(xué)習(xí)，皮下注射的操作難度并不是特別大，當(dāng)然不同劑型在應(yīng)用時(shí)還是有一些要求，還是要醫(yī)生進(jìn)行指導(dǎo)，但患者的自我學(xué)習(xí)，至少能減輕來(lái)往醫(yī)院的頻次；第三，部分前列腺癌患者對(duì)于PSA的波動(dòng)存在一些焦慮，我個(gè)人覺(jué)得單純數(shù)值的波動(dòng)不是特別大的情況下都是屬于穩(wěn)定，尤其如果長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的結(jié)果整體趨于穩(wěn)定，患者也不一定因?yàn)榻箲]而頻繁的往返醫(yī)院，整體而言，可能患者的自我學(xué)習(xí)，對(duì)前列腺癌方面知識(shí)更深一步的了解，可能能夠減輕患者的焦慮，患者正確認(rèn)識(shí)疾病，正確認(rèn)識(shí)PSA的波動(dòng)，同樣很重要。
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